GLP-1-Rezeptoragonisten gehören zu den Erfolgsgeschichten der modernen Diabetologie. Sie senken den HbA1c, unterstützen die Gewichtsreduktion und bieten – je nach Substanz und Risikoprofil – kardiometabolische Zusatznutzen. Trotzdem bleibt in der Praxis ein vertrautes Phänomen: Manche Patientinnen und Patienten sprechen schlechter an als erwartet, obwohl Anwendung, Dosis und Therapiedauer stimmen.
Eine aktuelle Arbeit in Genome Medicine liefert dafür eine mögliche genetische Erklärung. Im Zentrum steht das PAM-Gen, das für die peptidyl-glycine alpha-amidating monooxygenase codiert. Dieses Enzym ist an der Amidierung zahlreicher bioaktiver Peptide beteiligt – darunter auch GLP‑1. Zwei untersuchte hypomorphe PAM-Varianten, p.S539W und p.D563G, sind mit einem erhöhten Typ-2-Diabetes-Risiko assoziiert; zusammengenommen trägt sie etwa jeder zehnte Mensch.
Mehr GLP‑1 heißt nicht mehr Wirkung
In der Studie war die PAM-Aktivität bei Trägern dieser Varianten deutlich reduziert: bei p.S539W um etwa 52 %, bei p.D563G um etwa 20 %. Interessanterweise hatten Träger zugleich erhöhte zirkulierende GLP-1-Spiegel. Was zunächst nach einem Vorteil klingt, übersetzt sich jedoch nicht in eine stärkere Wirkung. Besonders bei p.S539W zeigte sich eine reduzierte endogene GLP-1-Sensitivität – passend zum Konzept einer GLP-1-Resistenz.
Auch die Mausdaten passen zu diesem Bild: Pam-Knockout-Mäuse zeigten eine beschleunigte Magenentleerung, sprachen schlechter auf Exendin‑4 an und wiesen eine abgeschwächte Signalübertragung über den GLP-1-Rezeptor im Pylorus auf.
Was bedeutet das für die Therapie?
Klinisch war der Effekt messbar: In einer Metaanalyse von drei Kohorten mit 1.119 Teilnehmenden fiel die HbA1c-Senkung unter GLP-1RA-Therapie bei p.S539W-Trägern geringer aus als bei Nicht-Trägern. Für Metformin, Sulfonylharnstoffe und DPP-4-Inhibitoren zeigte sich dieser Unterschied nicht.
Noch ändert das keine Leitlinie. Aber PAM könnte künftig helfen, GLP-1RA-Non-Responder früher zu erkennen – und Therapieentscheidungen weniger nach dem Prinzip „mal sehen, ob es wirkt“ zu treffen.